【作者：梁斐教授，复旦大学附属中山医院】EVIDENCE是一项随机、对照、开放、多中心的III期注册临床研究，目的是评估凯美纳对比化疗术后辅助治疗II-IIIA期NSCLC患者的疗效及安全性。主要研究终点是无复发生存期（DFS）。数据截止时，凯美纳和化疗的中位持续治疗时间分别为22.2个月和2.8个月，剂量强度分别为99.8%和92.3%。FAS人群凯美纳和化疗的mDFS分别是47.0个月和22.1个月; HR 0.36, 95% CI 0.24-0.55; p<0.0001。ITT人群与FAS人群分析数据接近，凯美纳和化疗的mDFS分别是47.0个月和22.1个月; HR 0.37, 95% CI 0.24-0.55; p<0.0001。 为何EVIDENCE研究中随机分配时两组均为161例，最后纳入研究的凯美纳治疗组是151例，而化疗组则是131例？
这里面涉及到一个数据分析集的概念。在临床试验中，我们通常会用到三个数据分析集，意向分析集（intent-to-treat，ITT），全分析（full analysis set, FAS）集和符合方案集（per-protocol，PP）。
意向分析集包含所有参与了随机化的患者，受试者基于其随机分配到的治疗组进行分析，无论他们是否坚持或是否接受了预期治疗。
全分析集既可以等于意向分析集也可以基于实际情况在意向分析集的基础上排除掉未接受治疗的或不符合入排标准的患者。
符合方案集仅包括完成试验且没有重大方案违背的受试者；这通常要求他们成功接受并完成指定的治疗，完成研究访视，并提供主要结果数据。而PP集的具体要求和定义在不同研究之间可能存在差异。
在Evidecne研究中，两组各有161例患者参与了随机化，这就构成了Evidence研究的ITT集。凯美纳治疗组有5例患者未接受辅助治疗，还有2例患者由于分期错误，1例已经有远处转移以及2例不符合其他入排标准被排除，因此有151患者纳入全分析集。化疗组有22例患者在随机后没有接受辅助治疗，5例患者由于没能完全切除，1例分期错误，1例已经有远处转移而被排除，因此有132例患者纳入全分析集。凯美纳治疗组有2例由于粗过关键评估被排除，因此符合方案集有149例。通常临床试验的结果以ITT集为准。但是由于ITT的一个特点是，较差的治疗依从性可能会导致对治疗效果的低估和统计学效能的降低。Evidence研究所有的疗效结果都是基于全分析集和意向分析集进行分析，这样的好处是既没有违背统计学的原则，而且通过全分析集和意向分析集结果的比较分析可以提示患者的依从性对干预效果的影响。
在Evidence研究中，全分析集中群凯美纳和化疗的mDFS分别是47.0个月和22.1个月; HR 0.36, 95% CI 0.24-0.55; p<0.0001。意向分析集人群与全分析集结果非常接近，凯美纳和化疗的mDFS分别是47.0个月和22.1个月; HR 0.37, 95% CI 0.24-0.55; p<0.0001
这一结果提示患者的依从性对最终结局的影响不大。这一结论与ADJUVANT研究的最终分析高度一致。在ADJUVANT研究中，吉非替尼组和化疗组的意向分析集分别是111人。化疗组有23人未接收术后辅助治疗，1人不符合入组标准，最终符合方案集纳入87人；吉非替尼组有5人未接受治疗，最终符合方案集纳入106人。Evidence研究和ADJUVANT研究的化疗组随机后未接受治疗的比例相当，且都高于TKI组。在ADJUVANT研究中，意向分析集和符合方案集的结果也是一致的，两个研究都提示患者的依从性对最终结果的影响较小。
在确证性临床试验中，除了对全人群的主要终点进行分析外，还需要对各亚组的疗效进行分析目的是进一步考察试验药物在各个亚组中疗效的一致性。如果试验药物在各亚组间的疗效差异在可接受范围，可认为试验药物在亚组间的疗效一致，并为药物适用于全人群提供进一步支持性证据。如果各亚组间的疗效差异超出了可接受的范围，特别是方向相反时，则亚组分析结果的解释可能会出现困难，需要对其做进一步的分析和研究。如何判断亚组疗效差异超过可接受范围需要进行交互检验。如果交互检验结果具有显著性（通常是Interaction P<0.05），则提示试验药物在各亚组间的疗效可能不同，如果交互作用不显著，则说明试验药物在个亚组的疗效是一致的，认为该药物适用于全部研究人群。
在Evidence研究中，研究者在全分析集和意向分析集都进行了亚组分析，考察凯美纳在不同分期，突变类型，淋巴结状态，吸烟状态和手术方式，年龄，性别，ECOG评分等亚组的疗效的一致性，并且进行了交互检验，来评估各组疗效差异是否超过了可接受的范围。从亚组分析的结果来看，所有的交互检验的结果都远>0.05，说明凯美纳的效果在各个亚组是一致的。当亚组分析结果提示疗效一致时，我们对于研究的结果的解释应当以主要分析，也就是全人群的结果为准，而不是以某个亚组为准，因为亚组分析存在偶然性而且样本量较小，不能下确证性结论。
